La variole fut l'un des fléaux des XVIIe et XVIIIe siècles. La liste des symptômes est assez réjouissante : de vastes pustules sur l'ensemble du corps, assez largement destinées à laisser des cicatrices, une fièvre épouvantable et des vomissements. La maladie est aujourd'hui éradiquée en dehors de quelques échantillons conservés dans des laboratoires.
L'inoculation de la variole connut ses débuts en Amérique dans les années 1720, à Boston, lorsqu'un prédicateur, Cotton Mather, eut vent de l'idée par un de ses esclaves. La méthode était simple, mais assez écœurante : on prend une personne légèrement atteinte par la maladie, on réduit en poudre des fragments de ses plaies et on les glisse sous la peau de la personne à inoculer, généralement via une écorchure entre le pouce et l'index. L'inoculé subit alors une forme moins grave de la maladie et est ensuite immunisé pendant une dizaine d'années.
Statistiquement, l'inoculation donnait des résultats, mais n'était pas sans inconvénient. Toutes les formes de variole étaient extrêmement dangereuses et des gens mouraient des conséquences de l'inoculation. En outre, l'inoculation revenant à infecter quelqu'un avec la maladie, il existait par nature un risque qu'il déclenche une épidémie.
C'est à New York City, durant la Guerre d'Indépendance, que l'Assassin Connor Kenway aida les médecins à traiter les malades de la variole en les portant jusqu'à leurs cliniques et en brûlant leurs couvertures infectées. En outre, il se lia d'amitié avec l'un d'entre eux, Jamie Colley, et le recruta dans la Confrérie coloniale.
Ce n'est qu'en 1796 qu'apparut une forme moins dangereuse de protection. Un médecin britannique du nom d'Edward Jenner découvrit qu'une infection par la vaccine (ou variole de la vache), maladie non mortelle, immunisait également contre la variole. Jenner fit cette découverte en inoculant la vaccine à un jeune garçon avant de faire de même avec la variole. Compte tenu de ses méthodes, il n'est guère étonnant que les résultats de Jenner aient été dédaignés par l'institution médicale, et la vaccination ne se répandit qu'après 1800.
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