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Arrivé à Rome en Décembre 1499, Ezio Auditore affronta le pape Alexandre VI, également connu sous le nom de Rodrigo Borgia, le Grand Maître de l'Ordre des Templiers, lors d'une messe célébrée à la Chapelle Sixtine. Au cours du combat acharné qui les opposa, Ezio réalisa que la férule papale récupérée par Rodrigo était en réalité un autre Fragment d'Eden, un puissant artefact datant de la Première Civilisation. Rodrigo se servit du Bâton pour vaincre Ezio et accéder au Sanctuaire situé sous la basilique.

L'Assassin suivit le pape jusqu'au Sanctuaire et le neutralisa avant qu'il ne puisse y entrer. Ezio épargna Rodrigo et pénétra dans la chambre. Là, il se retrouva face à Minerve, une mystérieuse apparition dont les paroles étaient adressées à une personne invisible répondant au nom de "Desmond". La divinité lui montra ensuite des images d'une catastrophe qui devait frapper l'Humanité plusieurs siècles dans le futur[1].

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